Mastif neapolitański jest to jedna z rasich psów, która należy do grupy sznaucerów i pinczerów oraz psów molosowatych, szwajcarskich psów pasterskich oraz psów innych ras. Zaklasyfikowana została do sekcji molosowatych w typie dogowatym.

Przodkami mastifa neapolitańskiego są molosy rzymskie, które walczyły na arenach. Istnieje prawdopodobieństwo takie, że nie zmieniły się one znacznie od przodków mastifów sprzed blisko 2000 lat. Spełniały one funkcje psa bojowego, pociągowego jak również służbowego. Istnieje mnóstwo przypuszczeń co do powstania nazwy rasy. Prawdopodobne jest, że nazwa ta powstała od słowa mast-tuin, oznaczającego pilnowanie domu. Inna wersja mówi o tym, że mastino napoletano powstał od łacińskiego mixitivus oznaczającego mieszkańca, lub massatinus oznaczającego domowy. Nie ma zgodności co do pochodzenia nazwy rasy. Wiadomym jest jednak fakt, iż mastino napoletano w swoich różnych formach istniał w południowych Włoszech prawdopodobnie aż od czasów rzymskich. Jednak pierwsze  egzemplarze z rasy mastif neapolitański, zostały zaprezentowane dopiero w roku 1946 na wystawie w Neapolu. Znacznie wcześniej, bo w roku roku 1897 doktor Tecce opisuje mastino jako psa, który porównuje go do całego arsenałowi broni, co czyni go zdolnym do najcięższego i najbardziej niebezpiecznego polowania.